Antidotes des anticoagulants oraux

Dans le langage courant un antidote est un produit pouvant guérir une personne d’un empoisonnement. Dans le cas des anticoagulants, l’antidote est administré pour neutraliser le mécanisme d’action d’un anticoagulant en cas de surdosage menaçant la santé du patient.

Les divers types d’anticoagulants oraux (AVK et AOD) ayant des modes d’action différents, l’antidote administré doit être adapté à chaque spécialité médicamenteuse. Les AVK bloquent la synthèse de l’ensemble des facteurs de coagulation dépendant de la vitamine K (II, VII, IX et X). Les AOD ciblent spécifiquement un facteur de la coagulation : IIa (thrombine) pour le dabigatran (Pradaxa) ou Xa pour l’apixaban (Eliquis) et le rivaroxaban (Xarelto).

  • Concentrés de complexe prothrombinique (CCP ou PPSB)

Le CCP est un concentré des facteurs II VII, IX, et X, il contient également de petites quantités de protéines C et S. C’est donc un antidote adapté aux surdosages d’AVK. Le CCP agit en quelques minutes. Il s’agit d’un antidote d’urgence en cas d’hémorragie.

Le CCP est obtenu par préparation à partir du plasma humain. Trois spécialités médicamenteuses sont commercialisées :

  • Confidex (Laboratoires CSL Behring)
  • Kanokad (Laboratoires LFB Biomédicaments)
  • Octaplex (Laboratoires Octopharma)

Cas particulier du Factor eight inhibitor bypassing activity (Feiba)

Le Feiba (Laboratoires Baxalta Innovations GmbH, exploité en France par les laboratoires Shire France) est un médicament dérivé du sang qui permet la coagulation du sang en court-circuitant l’activité des facteurs de coagulation VIII et IX. Il a son AMM dans l’hémophilie et n’a pas d’indication officielle dans le traitement des hémorragies en cas de surdosage en AOD.

Vitamine K1

La vitamine K1 joue un rôle indispensable dans la coagulation sanguine, elle intervient dans la maturation des facteurs II, VII, IX et X. Elle est donc logiquement un antidote des substances AVK. La vitamine K1 est apportée par l’alimentation, notamment dans les légumes verts (brocoli, chou, épinard, laitue), dans l’orvale (sauge sclarée) et dans l’huile de soja.

La vitamine K1 peut être administrée par voie intraveineuse ou orale, mais les recommandations de la Haute Autorité de santé, en cas de surdosage en AVK, privilégient la voie orale, à des doses comprises entre 1 et 5 mg.

Du fait des délais nécessaires pour que les facteurs de coagulation déficitaires soient re-synthétisés (demi-vie entre 6 h pour le facteur VII et 2 ou 3 jours pour les facteurs II et X), l’action de la vitamine K1 est retardée. Ce n’est donc pas un antidote d’urgence.

Deux spécialités médicamenteuses sont commercialisées :

  • Vitamine K1 (Laboratoires Cheplapharm) ;
  • Vitalipide (Laboratoires Fresenius Kabi)

Idarucizumab

L’idarucizumab (Praxbind, Laboratoires Boehringer Ingelheim International GmbH) est produit par la technologie d’ADN recombinant dans des cellules ovariennes de hamsters chinois.

Praxbind est l’agent de réversion spécifique du dabigatran. Il est indiqué chez les patients adultes traités par Pradaxa (dabigatran) quand une réversion rapide de ses effets anticoagulants est requise :

  • Pour une urgence chirurgicale ou des procédures urgentes ;
  • En cas de saignements menaçant le pronostic vital ou de saignements incontrôlés.

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance renforcée.

Andexanet alfa

L’andexanet alfa (Ondexxya, Portola Pharmaceuticals) est un antidote aux AOD anti-facteur Xa apixaban (Eliquis) et rivaroxaban (Xarelto). Il est indiqué lorsque la réversion de l’anticoagulation est nécessaire en raison de saignements potentiellement mortels ou non contrôlés.

L’andexanet alfa est homologué aux Etats-Unis depuis mai 2018 sous le nom d’Andexxa. Il a reçu début mars un avis positif du Comité des médicaments à usage humain de l’Agence européenne du médicament (EMA), mais n’a pas encore obtenu son autorisation de mise sur le marché dans l’Union européenne.

Ci-dessous est reproduite une recommandation de la Haute Autorité de santé publiée sur son site internet en avril 2008.

  1. Surdosage asymptomatique

Privilégier la prise en charge ambulatoire si le contexte le permet. Préférer l’hospitalisation s’il existe un ou plusieurs facteurs de risque hémorragique individuel (âge, antécédent hémorragique, co-morbidité).

 

INR mesuré Mesures correctrices recommandées en fonction de l’INR mesuré et de l’INR cible
INR cible 2,5 (fenêtre entre 2 et 3) INR cible ≥ 3 (fenêtre 2,5 – 3,5 ou 3 -4,5)
INR < 4 Pas de saut de prise, pas d’apport de vitamine
4 ≤ INR < 6 Saut d’une prise, pas d’apport de vitamine K Pas de saut de prise, pas d’apport de vitamine K
6 ≤ INR < 10 Arrêt du traitement  1 à 2 mg de vitamine K par voie orale (1/2 à 1 ampoule buvable forme pédiatrique) (grade A) Saut d’une prise  Un avis spécialisé est recommandé (ex. cardiologue en cas de prothèse valvulaire mécanique) pour discuter un traitement éventuel par 1 à 2 mg de vitamine K par voie orale (1/2 à 1 ampoule buvable forme pédiatrique)
 INR ≥ 10 Arrêt du traitement  5 mg de vitamine K par voie orale (1/2 ampoule buvable forme adulte) (grade A) Un avis spécialisé sans délai ou une hospitalisation sont recommandés

 

Contrôler l’INR le lendemain. Si l’INR reste supra-thérapeutique, les mesures correctrices proposées restent valables et doivent être reconduites.

  1. Hémorragies et traumatismes

Une hémorragie grave ou potentiellement grave nécessite une prise en charge hospitalière.

Les critères de gravité sont l’abondance du saignement – appréciée notamment sur le retentissement hémodynamique –, la localisation pouvant engager un pronostic vital ou fonctionnel, l’absence de contrôle par des moyens usuels et la nécessité d’une transfusion ou d’un geste hémostatique en milieu hospitalier.

Prise en charge hospitalière d’une hémorragie grave (Objectif : INR < 1,5)

  • Arrêt des AVK et mesure de l’INR en urgence ;
  • Si INR disponible : administration de CCP à dose adaptée à l’INR, selon le RCP ;
  • Si INR non disponible : administration de CCP 25 U/kg (soit 1 ml/kg) ;
  • Dans les deux cas, en plus du CCP, vitamine K 10 mg (1 ampoule adulte ; privilégier la voie orale) ;
  • Contrôle de l’INR au bout de 30 minutes ;
  • Si INR > 1,5 : nouvelle dose de CCP selon le RCP ; contrôle INR à 6 – 8 h.

Hémorragie non grave : privilégier la prise en charge ambulatoire ; chercher et corriger un surdosage ; chercher la cause de l’hémorragie.

Traumatisme non crânien : même attitude suivant la nature du traumatisme et la gravité potentielle de l’hémorragie.

Traumatisme crânien : hospitaliser systématiquement pour surveiller au moins 24 h ; scanner cérébral : immédiat en cas de symptômes neurologiques, différé de 4 à 6 h dans les autres cas.

Reprendre l’AVK dans un délai fonction du risque de récidive hémorragique et de l’indication initiale de l’AVK.

  1. Chirurgie et actes invasifs

3.1 Actes responsables de saignements de faible intensité et aisément contrôlés, pouvant être réalisés sans interrompre les AVK

  • Conditions :
    • INR compris entre 2 et 3, à contrôler avant le geste ;
    • Absence de risque médical associé (prise d’un autre médicament ou co-morbidité interférant avec l’hémostase ou avec l’équilibre du traitement anticoagulant).
  • Actes :
    • Chirurgie cutanée ;
    • Chirurgie de la cataracte ;
    • Actes de rhumatologie à faible risque hémorragique ;
    • Certains actes de chirurgie bucco-dentaire ;
    • Certains actes d’endoscopie digestive.

3.2 Actes programmés nécessitant l’interruption des AVK (objectif : INR au moment de l’intervention < 1,5 ou < 1,2 si neurochirurgie)

  • Arythmie complète par fibrillation auriculaire (ACFA) sans antécédent embolique et maladie thromboembolique veineuse (MTEV) à risque modéré ;
    • Arrêt des AVK sans relais préopératoire par héparine ;
    • Reprise des AVK dans les 24 – 48 h ou, si elle n’est pas possible, héparine à dose curative si le risque hémorragique est contrôlé**.
  • Valves mécaniques (tout type), ACFA avec antécédent embolique et MTEV à haut risque* :
    • Arrêt des AVK et relais préopératoire par héparine à dose curative ;
    • Reprise des AVK dans les 24 – 48 h ou, si elle n’est pas possible, héparine à dose curative si le risque hémorragique est contrôlé**.

* Thrombose veineuse proximale et/ou embolie pulmonaire < 3 mois, MTEV récidivante idiopathique (n ≥ 2, au moins un accident sans facteur déclenchant). La mise en place d’un filtre cave en préopératoire est discutée au cas par cas.

** L’héparinothérapie à dose curative ne doit pas être reprise avant la 6e heure postopératoire. Si le traitement par héparine à dose curative n’est pas repris à la 6e heure, dans les situations où elle est indiquée, la prévention postopératoire précoce de la MTEV doit être réalisée selon les modalités habituelles.

Les héparines en relais des AVK doivent être utilisées à dose curative. Trois options sont possibles :

  • Héparine non fractionnée (HNF) à la seringue électrique ;
  • HNF sous-cutanée (2 ou 3 injections/j) ;
  • Héparines de bas poids moléculaire (HBPM) sous-cutanée (2 injections/jour).

3.3 Relais préopératoire en cas d’acte programmé

  • Mesurer l’INR, 7 à 10 jours avant l’intervention :
    • Si l’INR est en zone thérapeutique, arrêt des AVK 4 à 5 jours avant l’intervention et introduction des héparines à dose curative :
      • 48 h après la dernière prise de fluindione (Previscan) ou de warfarine (Coumadine ) ;
      • 24 h après la dernière prise d’acénocoumarol (Sintrom)
    • Si l’INR n’est pas en zone thérapeutique, l’avis de l’équipe médico-chirurgicale doit être pris pour adapter les modalités du relais ;
  • Mesurer l’INR la veille de l’intervention : les patients ayant un INR supérieur à 1,5 la veille de l’intervention reçoivent 5 mg de vitamine K per os. Un INR de contrôle est réalisé le matin de l’intervention ;
  • Il est souhaitable que les interventions aient lieu le matin ;
  • L’arrêt préopératoire des héparines est recommandé comme suit :
    • HNF intraveineuse à la seringue électrique : arrêt 4 à 6 h avant la chirurgie ;
    • HNF sous-cutanée : arrêt 8 à12 h avant la chirurgie ;
    • HBPM : dernière dose 24 h avant l’intervention.

3.4 Acte non programmé

Mesurer l’INR à l’admission du patient et administrer 5 mg de vitamine K. Si le délai requis pour l’intervention ne permet pas d’atteindre le seuil hémostatique (objectif : INR < 1,5 ou < 1,2 si neurochirurgie) par la seule vitamine K : administrer du CCP selon le RCP et contrôler l’INR avant l’intervention. Un contrôle de l’INR est réalisé 6 à 8 h après l’intervention et la prise en charge postopératoire rejoint celle des actes programmés.

« On estime ainsi qu’une anticoagulation apparaît en moyenne 2 heures après la première prise d’un AOD et commence à disparaître environ 12 heures après son arrêt. La récupération spontanée d’un niveau de coagulation normal est donc plus rapide à l’arrêt des AOD que sous AVK puisqu’il n’y pas besoin d’attendre la re-synthèse des facteurs de coagulation » selon J.S. Hulot de l’Institut Cardio-métabolisme et nutrition (CHU Pitié-Salpêtrière, AP-HP).

Ci-dessous est reproduite une recommandation de la Haute Autorité de santé publiée sur son site internet en juin 2018.

  • Il est important de bien faire préciser par le patient l’heure de la dernière prise et la dose utilisée;
  • Avec l’apixaban, le rivaroxaban et l’edoxaban, la normalisation de l’hémostase demande 12 à 24 heures ;
  • Avec le dabigatran, la normalisation de l’hémostase demande 12 à 24 heures si la fonction rénale est normale. En cas d’insuffisance rénale, cette normalisation est d’autant plus longue (jusqu’à 48 heures et plus) que la fonction rénale est altérée. Il faut maintenir la diurèse. Une hémodialyse est envisageable ;
  • La prise en charge des saignements repose sur des mesures non spécifiques qui devront être adaptées à la situation clinique : compression mécanique, geste hémostatique, transfusions de culots globulaires ou plaquettaires, remplissage vasculaire, etc. Si la dernière prise de l’AOD est récente, l’administration de charbon actif peut être envisagée pour en limiter l’absorption digestive ;
  • Le dabigatran est le seul AOD disposant d’un agent de neutralisation spécifique (idarucizumab, Praxbind®). Son administration en cas d’hémorragie ne doit pas être systématique. Elle est indiquée uniquement si une réversion rapide des effets anticoagulants du dabigatran est requise, en cas :
    • De saignements incontrôlés ou menaçant le pronostic vital ;
    • D’urgence chirurgicale ou de procédures urgentes.
  • La décision de recourir à ce médicament doit prendre en compte différents paramètres comme la localisation et la gravité du saignement, la concentration plasmatique du dabigatran, le délai depuis la dernière prise, la fonction rénale, etc. Son utilisation est complémentaire aux traitements de support non spécifiques qui peuvent suffire à prendre en charge certaines hémorragies graves de façon optimale ;
  • Il n’existe actuellement pas d’agent de neutralisation spécifique des trois autres AOD (NDLR : voir ci-dessus les avancées concernant l’andexanet alfa) ;
  • L’utilisation de facteurs de coagulation est insuffisamment évaluée à ce jour. Elle relève d’un cadre spécialisé ;
  • Les tests permettant de mesurer la concentration des AOD sont proposés par les sociétés savantes pour guider la prise en charge quand ils sont disponibles. Les tests d’hémostase conventionnels (TCA et TQ) ne sont pas utiles dans ce contexte.
  • Auteurs : Dr Gerard BERTHIER
  • Date de publication : 12/12/2019
  • Date de dernière mise à jour : 12/12/2019