ANSM – Compte rendu du Comité technique de pharmacovigilance du 16 octobre 2018 – Suivi national de pharmacovigilance d’ELIQUIS® (Apixaban)

1 – Introduction

Eliquis® (apixaban) est un anticoagulant actif par voie orale, inhibiteur direct du facteur X. Il a obtenu une première AMM en Europe le 18 mai 2011 dans la prévention de la maladie thromboembolique veineuse après chirurgie orthopédique et est commercialisé en France depuis juillet 2012. Une extension d’AMM dans la prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique dans la fibrillation atriale non valvulaire a été accordée le 19/11/2012 puis une nouvelle extension d’AMM a été obtenue le 28/07/2014 dans le traitement de la thrombose veineuse profonde et de l’embolie pulmonaire et dans la prévention de leurs récidives.

Contexte :

Ce 6^ème rapport constitue la 7^ème présentation du suivi de Pharmacovigilance de Eliquis® et présente une analyse des cas d’effets indésirables hors effets hémorragiques et thrombotiques, avec un focus sur 4 classes Organes (Peau, Rein, Foie, Hématologie). A noter que le suivi national de Pharmacovigilance des autres anticoagulants oraux directs (dabigatran et rivaroxaban) a été clos suite à une 8ème présentation au CTPV de juin 2017.

2 – Matériels et méthode

Cette analyse porte sur les cas notifiés spontanément aux centres régionaux de pharmacovigilance et au laboratoire du 01/03/2017 au 30/06/2018, soit sur une période de 16 mois.

Les laboratoires Bristol Myers Squibb ont adressé mensuellement au Centre Régional de Pharmacovigilance (CRPV) de Paris-HEGP une copie des fiches au format CIOMS de tous les cas (graves et non graves, hors essais cliniques) déclarés sur le territoire français et de leur mise à jour, un tableau au format Excel® des cas initiaux du mois. Le CRPV a interrogé la base nationale de pharmacovigilance (le 29/08/2018) avec apixaban en médicament « suspect », « interaction » et « grossesse » permettant de répertorier l’intégralité des cas enregistrés.

Les cas ayant un effet hémorragique ou thrombotique ont été exclus. Tous les autres cas graves et non graves ont été lus afin de ne garder que les cas rentrant dans le champ de ce rapport, à savoir effets hépatiques, effets hématologiques, effets cutanés et effets rénaux. Mais d’autres cas d’intérêt seront également présentés, du fait de leur caractère inattendu. Tous les cas (graves et non graves) ont été revus et certains cas non graves ont été considérés d’intérêt et figurent ainsi dans ce suivi.

3 – Résultats

216 cas déclarés entre le 01/03/2017 et le 30/06/2018 sont retenus et présentés. La population est en majorité féminine (sex ratio H/F 0.67), les patients sont âgés en moyenne de 74.6 ans (médiane 77 ans).

Les effets indésirables sont répartis comme suit : 98 effets cutanés, 56 effets hépatiques, 22 effets hématologiques, 22 effets rénaux, 17 effets autres (divers) et 5 cas Grossesse (dans 4 cas, deux classeorgane sont concernées (foie et peau n=2 ; Foie et Hémato n=1 et rein et hémato n=1).

Aucun effet indésirable pulmonaire inattendu (en l’occurrence les pneumopathies interstitielles) n’est retenu, tous les cas de ce suivi ayant été exclus (autre étiologie retenue).

La répartition des cas graves au sein de ces classes organes est hétérogène, avec aux deux extrêmes une très large majorité (86%) de cas graves pour les effets hématologiques et seulement 35% de cas graves pour les effets cutanés.

17 autres cas d’intérêt ont été répartis comme suit : 6 effets digestifs, 4 effets cardiaques, 3 pancréatites, 3 effets neurologiques et une hyperkaliémie avec HTA.

L’analyse des cas ne permet pas de mettre en évidence de nouveaux signaux. A noter concernant les effets cutanés

• Afin que les données du résumé des caractéristiques soient justes, il serait bien de mettre la mention de prurit dans les affections de la peau et du tissu sous-cutané ;

• La survenue de vascularite reste à suivre et à évaluer avec les données globales. Un récapitulatif de tous les cas français depuis le début du suivi a été fait (à partir de la base de données Vigilyze®) (cf discussion) On retrouve 16 cas au total avec un seul cas avec une causalité « forte » (on dispose à la fois d’une biopsie cutanée avec un bilan étiologique négatif et une évolution favorable à l’arrêt du seul apixaban);

4 – Discussion

Ce rapport rédigé après analyse des données françaises d’apixaban (période mars 2017-juin 2018), uniquement sur les effets non-hémorragiques et non-thrombotiques, ne permet pas de mettre en évidence d’effet indésirable inattendu.

La discussion a porté sur essentiellement sur deux points : les vascularites et les problèmes de codages des cas et de leur qualité.

• Les vascularites : Avec les données disponibles, on ne peut proposer l’ajout de cet effet indésirable, les cas présentent des facteurs confondants : patients âgés, survenue dans un contexte infectieux, traitements associés…. Il est donc difficile de conclure actuellement, cet effet doit continuer à être suivi ;

• Le problème de la qualité des cas :

• 1/ concernant les cas des CRPV, de nombreux cas d’effets hépatiques ont dû être recodés et certains effets graves (fibrose pulmonaire) n’avaient pas de critère de gravité ;

• 2/ concernant les cas du Laboratoire : des cas sont enregistrés alors qu’il ne s’agit pas de déclarations mais de questions ; enfin, la qualité de l’information dans les cas de BMS laisse à désirer (peu informatifs, peu renseignés); ces points ont été vus par le rapporteur directement avec le laboratoire.

Il est envisagé de faire remonter ce problème à la direction de l’inspection.

5 – Conclusion et perspectives

Après sept présentations du suivi d’apixaban, commercialisé depuis près de 7 ans, le CRPV a demandé la clôture du suivi national de Pharmacovigilance. Les membres du CTPV ont voté à l’unanimité la clôture de l’enquête. Le problème de la qualité des cas BMS sera signalé à la direction de l’inspection.

Décembre 2018 : Brochure d’information destinée aux professionnels de santé concernant la prise de Lojuxta® (lomitapide) gélules  (Amryt Pharmaceuticals DAC)

– Interactions médicamenteuses

Lojuxta a de nombreuses interactions médicamenteuses. Il est essentiel que tout professionnel de santé (médecin, dentiste, infirmier/ère, pharmacien) soit informé que le patient est traité par Lojuxta et qu’il existe des interactions médicamenteuses potentielles. A cette fin, le patient se verra remettre une carte d’alerte et sera encouragé à l’avoir sur lui en permanence et à la présenter à tout professionnel de santé impliqué dans son suivi médical.

– Anticoagulants coumariniques

Le lomitapide augmente les concentrations plasmatiques de warfarine. L’INR doit être surveillé régulièrement chez les patients prenant des anticoagulants coumariniques (comme la warfarine), en particulier après tout changement de dosage de Lojuxta.